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臧远胜等BMJ：晚期BRAF突变型大肠癌靶向治疗的最佳策略British Medical Journal——[42.7]
① 研究设计与规模：采用系统综述和贝叶斯网络荟萃分析方法，纳入60项临床试验共4633例患者，评估不同靶向策略治疗晚期BRAF突变结直肠癌的疗效与安全性。② 核心结论：研究证实“双药化疗+双靶向”为一线治疗的最佳方案，而二线及后续治疗则应优先选择“去化疗”的抗EGFR/BRAF联合方案。③ 一线治疗获益：双药化疗联合抗EGFR/BRAF方案在总生存期和无进展生存期上均表现最佳，相比传统的化疗联合抗VEGF方案，其死亡风险显著降低（HR 0.49）。④ 后线治疗优选：在二线及以上治疗中，抗EGFR/BRAF无论是否联合抗MEK或抗PI3K抑制剂，疗效均优于传统化疗，是首选策略。⑤ 分子机制优势：双靶点阻断有效克服了BRAF抑制剂单药引起的EGFR反馈性激活通路，使得抗EGFR/BRAF组合的客观缓解率（65.8%）显著高于单靶点或传统治疗。⑥ 安全性与耐受性：一线含化疗的双靶向方案虽增加了3级以上不良事件风险但临床可控，而二线去化疗的双靶向方案安全性优于三靶向联合（39.9% vs 48.6%）。⑦ 临床路径建议：建议对初治患者采用高强度的“化疗+双靶向”以争取最大生存获益，对经治患者则转为低毒高效的“双靶向±MEK抑制剂”方案，实现分层精准治疗。
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Targeted therapy in advanced BRAF-mutated colorectal cancer: systematic review and network meta-analysis
2025-11-19 , doi: 10.1136/bmj-2025-086026
甘勇/严育忠等：消融黏液，躲避溶酶体，Akk菌囊泡携核酸药物直捣大肠癌Advanced Materials——[26.8]
① 研究设计与对象：本研究受嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk）启发，利用其膜囊泡（AMVs）构建一种新型口服小干扰RNA（siRNA）递送系统，旨在通过仿生策略治疗结直肠癌。② 核心发现：该系统凭借AMVs的主动黏液穿透能力及独特的高尔基体-内质网运输通路，克服了口服核酸药物的多重递送屏障，在小鼠模型中将肿瘤生长抑制率提升至91.6%。③ 主动黏液穿透：AMVs保留了源细菌的多种黏蛋白降解酶，能主动降解黏蛋白以穿越肠道黏液层，其在黏液中的扩散速率较对照组提升了4.2倍，跨越肠道屏障的能力提升了约4.6倍。④ 胞内避损机制：AMVs进入肿瘤细胞后，通过被膜蛋白复合体I（COPI）介导的囊泡运输，从高尔基体直接转运至内质网，有效规避了溶酶体降解途径，显著增加了药物在靶点的富集。⑤ 结肠定点递送：利用藻酸盐微凝胶封装AMVs，该系统能响应肠道微生物酶刺激在结肠定点释放，使肿瘤组织内的siRNA蓄积量较非封装组提升了约3倍，大幅增强了治疗潜力。⑥ 疗效与安全性：在原位结直肠癌小鼠模型中，该制剂实现了对PD-L1表达的有效抑制，显著遏制肿瘤生长并延长了生存期，且对肝肾功能及肠道黏液层未见明显毒性。
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Akkermansia Muciniphila-Inspired Oral siRNA Delivery by Active Matrix-Penetration and Intracellular Endoplasmic Reticulum Accumulation
2025-11-18 , doi: 10.1002/adma.202515901
王娴/周佳/金洪传等Cell子刊：阻断"mRNA垃圾处理厂"，让大肠癌对免疫治疗敏感Cell Reports Medicine——[10.6]
① 研究背景与对象：本研究聚焦结直肠癌（CRC），结合生物信息学分析、基因编辑小鼠模型及临床样本，探究无义mRNA衰减（NMD）通路对肿瘤免疫微环境的调控机制。② 核心发现：NMD在CRC中异常激活，通过降解关键信号分子mRNA抑制抗肿瘤免疫，阻断NMD可激活先天免疫通路并将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。③ NMD激活特征：NMD通路在CRC组织中显著活跃，其中关键因子SMG5的高表达与CD8⁺ T细胞浸润减少、免疫检查点阻断（ICB）疗效不佳及患者生存期缩短呈正相关。④ 靶向降解机制：NMD复合物通过识别并结合TRAF6 mRNA上非典型的长3'非翻译区（3'-UTR），介导其快速降解，从而在转录后水平抑制了细胞内的免疫监视信号。⑤ 下游信号传导：TRAF6蛋白水平的恢复对于TBK1的K63位泛素化及磷酸化激活至关重要，这一过程进而促进干扰素调节因子3入核并诱导I型干扰素（IFN-I）的分泌。⑥ 转化治疗策略：利用小分子抑制剂NMDI14或敲低SMG5均能重塑免疫微环境，且NMDI14与抗PD-1抗体联用显著抑制了肿瘤生长，为克服免疫治疗耐药提供了新方案。
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Nonsense-mediated mRNA decay inhibits TRAF6-dependent anti-tumor immunity in colorectal cancer
2025-11-19 , doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102463
姚红红/韩冰/袁勇贵等NC：CD8+ TSCM细胞如何经由肠道促抑郁？Nature Communications——[15.7]
① 研究背景与对象：通过临床分析与单细胞测序等方法，结合重度抑郁症患者数据及压力易感小鼠模型，探究外周干细胞样记忆性CD8+ T（CD8+ TSCM）细胞驱动抑郁症发生的机制。② 核心发现：CD8+ TSCM细胞在抑郁症患者外周血中显著增多，这些细胞未迁移至脑实质，而是通过迁移至肠道并破坏产生高香草酸（HVA）的有益菌群，远程诱发大脑神经炎症和抑郁行为。③ 细胞迁移机制：CD8+ TSCM细胞通过高表达促血小板碱性蛋白（PPBP）与受体CXCR2相互作用，定向迁移并富集于肠道组织。④ 肠道菌群互作：进入肠道的CD8+ TSCM细胞导致参与酪氨酸代谢的肠道菌群（特别是 Bifidobacterium scardovii）丰度显著降低，从而抑制了关键代谢物HVA生成。⑤ 神经病理传导：HVA水平的下降削弱了神经保护作用，导致大脑海马区小胶质细胞激活及星形胶质细胞功能障碍，诱发神经炎症与抑郁样行为。⑥ 临床相关性：抑郁症患者血液中CD8+ TSCM细胞比例与血浆HVA浓度呈负相关，且该细胞比例与抑郁严重程度、焦虑及睡眠障碍等症状密切关联。⑦ 干预策略探索：动物实验证实，阻断CXCR2轴、直接补充HVA或移植 B. scardovii 菌，均能逆转神经炎症并改善抑郁症状，揭示了治疗抑郁症的新靶点。
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Migration of CD8 + TSCM cells into intestine via PPBP–CXCR2 axis increases host stress susceptibility by inhibiting gut microbiome-derived homovanillic acid
2025-11-19 , doi: 10.1038/s41467-025-65112-4
黄汉尧/梁锦荣/杨超/石冰等：新型水凝胶捕获LPS重塑免疫微环境，加速伤口愈合Advanced Materials——[26.8]
① 研究对象与设计：本研究针对难愈合的口鼻穿孔伤口，开发了一种协同型LPS结合水凝胶（OCMC-PMBP），该材料结合了多粘菌素B（PMB）和聚乙烯亚胺（PEI），旨在整合靶向杀菌与免疫微环境调节功能。② 核心发现：临床样本与动物模型分析揭示，脂多糖（LPS）激活Toll样受体4（TLR4）信号通路是导致此类伤口免疫失调的关键，而该水凝胶能通过清除LPS恢复微生物稳态并加速愈合。③ 协同作用机制：该系统利用PMB特异性靶向破坏革兰氏阴性菌膜以释放LPS，随即通过PEI的强静电作用捕获游离LPS，这种“裂解-捕获”机制有效阻断了LPS-TLR4信号级联反应。④ 体内疗效验证：在小鼠模型中，该水凝胶治疗显著降低了伤口LPS水平及TNF-α和IL-6等炎症因子分泌，在14天内促进了上皮再生与胶原重塑，且未表现出系统性毒性。⑤ 微环境重塑：单细胞RNA测序表明，该水凝胶能抑制中性粒细胞的促炎极化，并重编程巨噬细胞向抗炎表型转化，从而改善免疫微环境。⑥ 细胞互作调控：机制研究证实，该治疗方案通过增强CSF-1信号并抑制Notch信号，促进了抗炎巨噬细胞与成纤维细胞之间的再生性互作，从而协调组织修复进程。
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LPS-Binding Hydrogel for TLR4-Mediated Microbiota-Immune Modulation
2025-11-19 , doi: 10.1002/adma.202514484
陈国崇/秦立强等：乳铁蛋白调控肠-肝轴血清素信号，缓解脂肪肝炎Journal of Advanced Research——[13]
① 研究设计与模型构建：本研究采用高脂高胆固醇含胆酸盐饲料（HFCCD）喂养小鼠构建非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型，结合体内外实验探究乳铁蛋白（LF）的干预效果及分子机制。② 核心发现：LF通过重塑肠道菌群结构降低肠源性血清素合成，进而通过肠-肝轴下调肝脏血清素受体2A（HTR2A）信号，解除其对脂肪酸β氧化的抑制，并阻断炎症通路以缓解NASH。③ 肠道菌群与代谢重塑：LF显著增加了产短链脂肪酸（SCFA）的有益菌群如 Allobaculum 的丰度并恢复了肠道屏障完整性，抗生素清除菌群实验证实菌群及其代谢产物在LF药效中的核心介导作用。④ 血清素轴与脂质代谢：LF干预降低了肠道及肝脏内的血清素含量，并通过下调 HTR2A 表达来上调核受体PPARα及肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT-1A），该保护作用可被 HTR2A 激动剂 DOI 所逆转。⑤ 抗炎与免疫调节机制：LF通过抑制 cGAS/STING 信号通路及下游 TBK1/IRF3 的异常激活，阻断了 M1 型巨噬细胞的促炎极化，显著降低了肝损伤指标（如ALT等）及氧化应激水平。⑥ 体外肠肝轴模型验证：在肠上皮细胞与肝细胞共培养体系中，LF处理肠道侧不仅改善了屏障功能，还减少了游离脂肪酸诱导的肝细胞脂质堆积，进一步确证了跨器官代谢调控作用。
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Lactoferrin alleviates non-alcoholic steatohepatitis via remodeling gut microbiota to regulate serotonin-related pathways
2025-11-16 , doi: 10.1016/j.jare.2025.11.034
肠道血管"最后防线"崩溃，驱动肝硬化肠菌"越狱"Gut——[25.8]
① 研究对象：本研究结合 20 周 CCl4 小鼠肝硬化模型与患者活检，利用单细胞及空间转录组技术，解析血管相关巨噬细胞在细菌易位中的机制。② 核心发现：细菌易位不仅源于上皮受损，核心驱动力是肠道血管屏障（GVB）崩溃，这主要由血管相关巨噬细胞的空间与功能失调导致。③ 屏障损伤：晚期肝硬化表现为上皮异常脱落、血管内皮 VE-cadherin 连接断裂及 IgG 渗漏，证实物理与血管屏障双重破坏。④ 细胞亚群：鉴定出两类成熟亚群，包括负责上皮修复的 Hes1+ 巨噬细胞，以及紧贴血管维护屏障的 Cd163+ 巨噬细胞。⑤ 机制解析：肝硬化导致 Cd163+ 巨噬细胞发生“去区域化”，即脱离血管向绒毛迁移并丧失细菌清除能力，致使血管防线失效。⑥ 临床特征：人类样本显示代偿期以血管重塑通路异常为主，失代偿期则伴随大量炎性单核细胞浸润及 IL-1β 高表达。⑦ 治疗启示：特异性耗竭该巨噬细胞群足以在无肝病时引发细菌易位，确立其为阻断肝硬化系统性感染的关键靶点。
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Intestinal blood vessel-associated macrophages and gut-vascular barrier dysfunction in cirrhosis
2025-11-18 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-335745
超越RAS状态：5项RCT数据揭示CMS4亚型首选抗EGFRJournal of Clinical Oncology——[41.9]
① 研究对象与方法设计：本研究纳入5项随机对照试验共790例RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者数据，通过个体患者数据（IPD）荟萃分析评估共识分子亚型（CMS）对一线治疗的指导价值。② 核心结论：CMS4亚型是抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗疗效的预测标志物，该亚型患者从抗EGFR治疗中获益显著优于抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗。③ 不同亚型预后特征：CMS2和CMS4亚型肿瘤的客观缓解率及生存期均优于CMS1亚型，其中CMS2亚型表现出最佳的无进展生存期（PFS，HR 0.64）和总生存期（OS，HR 0.59），而CMS1亚型预后最差。④ 治疗与亚型交互作用：抗体药物种类与CMS亚型之间存在显著的交互作用，表明特定分子亚型的肿瘤对不同靶向药物具有特异性的治疗响应。⑤ CMS4亚型治疗获益：针对CMS4亚型患者的分析显示抗EGFR单抗较抗VEGF单抗能显著改善生存预后（PFS HR 0.67； OS HR 0.49），且这一优势在排除BRAF突变后的双野生型人群中依然维持（OS HR 0.55）。
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Individual Patient Data Meta-Analysis of Consensus Molecular Subtypes as Biomarkers of First-Line Treatment in RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer
2025-11-18 , doi: 10.1200/JCO-25-00596
RCT新证：补充NAD+前体对长新冠有效吗？EClinicalMedicine——[10]
① 研究设计与对象：一项双盲随机对照试验，在58名长新冠（Long-COVID）患者中评估了2000mg/天烟酰胺核糖（NR）对NAD+水平、认知及症状的影响。② 核心结论：补充NR虽能显著提升全血NAD+水平，但在改善认知功能、疲劳、睡眠及情绪等主要临床终点上，与安慰剂相比无显著统计学差异。③ NAD+水平变化：NR治疗组在第5周和10周时NAD+水平较基线提升约3倍，而安慰剂组初始无变化，转为NR治疗后NAD+水平亦出现同等幅度的显著升高。④ 认知无显著差异：在日常认知量表（ECog）、神经心理状态评估（RBANS）及连线测试（TMT-B）中，NR组与安慰剂组的认知改善程度均无显著组间差异。⑤ 症状组间无改善：关于疲劳严重程度、睡眠质量、焦虑及抑郁症状的自我报告评分，两组之间的变化幅度在统计学上并未显示出显著区别。⑥ 事后组内改善：在合并所有接受10周NR治疗的数据进行事后探索性分析时，发现执行功能、疲劳程度、睡眠质量及抑郁症状较基线有显著改善。⑦ 局限性与展望：该研究受限于样本量小、特定组别高脱落率及种族单一，提示NR虽能修补生物标志物，但确切临床疗效仍需更大规模试验验证。
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Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial
2025-11-12 , doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103633
不仅是症状消失：组织学缓解是降低IBD患者死亡率的关键Clinical Gastroenterology and Hepatology——[12]
① 瑞典大规模队列数据：本研究利用瑞典全国性医疗登记数据，纳入逾6万名有组织学数据及10万名有临床数据的炎症性肠病（IBD）患者，旨在评估疾病活动度与死亡风险的关联。② 核心发现：疾病活动度显著推高死亡风险；无论是微观层面的组织学炎症还是宏观层面的临床活动期，均与IBD患者两年内全因死亡风险的显著增加密切相关。③ 组织学炎症增加死亡率：相比组织学缓解者，存在组织学炎症的患者两年全因死亡风险增加45%，这一风险升高主要由心血管疾病、恶性肿瘤及消化系统疾病导致。④ 临床活动期生存威胁更严峻：处于临床活动期的患者面临更高的生存挑战，其两年全因死亡风险高达临床静止期患者的3.35倍，且这一显著差异在不同疾病亚型中均普遍存在。⑤ 静止期隐匿炎症仍具危害：即便在临床症状处于静止期的患者中，若活检证实仍存在组织学层面的持续炎症，其死亡风险依然显著高于已实现组织学缓解的患者。⑥ 组织学缓解应成为潜在目标：鉴于隐匿性炎症与死亡风险的持续关联，将治疗目标从单纯的临床缓解提升至实现组织学缓解，可能有助于进一步改善患者预后并降低死亡率。
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Histologic remission and mortality in patients with inflammatory bowel disease: a nationwide cohort study
2025-11-13 , doi: 10.1016/j.cgh.2025.10.030
回肠变直肠？转录组学揭示克罗恩病复发的驱动因素和性别差异Gastroenterology——[25.1]
① 研究对象与实验设计：本研究对267名克罗恩病患者的339份术后新末端回肠活检样本进行转录组测序，并整合基因分型与单细胞数据，解析疾病复发的分子机制。② 核心发现：男性患者在疾病复发时的基因表达动态范围显著大于女性，核激素受体通路的激活是独立于促炎细胞因子之外的关键复发驱动机制。③ 基因表达的性别差异：尽管男女患者复发时的基因表达变化方向高度相关，但男性有7037个基因显著差异表达而女性仅545个，且男性的基因表达变化幅度更为剧烈。④ 核激素受体通路激活：除常规炎症通路外，雌激素受体及二氢睾酮通路在复发组织中显著激活，而孕酮受体则受到抑制，表明性激素调控网络深度参与了复发过程。⑤ 遗传调控的性别特异性：eQTL分析鉴定了138个具有显著性别交互作用的位点，如基质金属蛋白酶MMP3的遗传调控在男女复发患者中呈现相反效应，提示基质重塑存在性别差异。⑥ 复发组织呈直肠化特征：回肠复发样本的转录组剪接和表达模式向直肠特征转变，涉及脂质代谢与膜转运异常，这种“直肠化”现象与染色质结合蛋白HP1γ的下调密切相关。⑦ 激素通路具备治疗潜力：该研究识别了有别于初始发病风险的复发关键协变量，指出针对核激素通路的干预可能成为补充现有抗TNF疗法的新型治疗策略。
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Postoperative Ileum Transcriptomics Implicate Sex-Biased Mechanisms in Crohn's Disease Recurrence
2025-11-18 , doi: 10.1053/j.gastro.2025.08.038
良性肛肠疾病全攻略：从痔疮到失禁的循证诊疗新标准（综述）Gastroenterology——[25.1]
① 核心要点概述：本综述系统更新了痔疮、肛裂、不协调性排便（DD）及大便失禁（FI）的循证医学管理策略，强调基于症状和生理评估的阶梯式治疗方案。② 病理机制差异：四种疾病病理各异，痔疮源于肛垫结缔组织变性，肛裂多由高括约肌张力致缺血性溃疡，DD涉及直肠推进力不足或肛门松弛障碍，FI则多源于括约肌无力或感觉异常。③ 主要诊断流程：临床评估应以视诊和直肠指检为基础，利用肛门直肠测压（ARM）及球囊排出试验（BET）量化功能障碍，必要时通过MRI或排粪造影排查结构性病变。④ 痔疮分级治疗：痔疮治疗需依严重程度分级，I-II度推荐高纤维饮食及橡胶圈套扎（RBL），III-IV度或症状严重者首选手术切除，新型多普勒引导去动脉化术虽痛感低但需权衡复发风险。⑤ 肛裂诊疗策略：慢性肛裂需打破括约肌痉挛缺血的恶性循环，首选钙通道阻滞剂等局部药物，无效时可尝试肉毒杆菌毒素（BT）注射，侧方内括约肌切开术（LIS）仅作为难治性病例的最后手段。⑥ DD治疗首选：生物反馈疗法（BFT）是治疗DD的金标准，通过视觉反馈纠正不协调的排便动作，有效率达70%-80%，手术仅限于伴有明显直肠前突等结构异常且保守治疗无效者。⑦ FI综合干预：大便失禁管理需多管齐下，在饮食调整和止泻药无效时采用BFT改善感觉与收缩功能，严重难治性病例可选择骶神经调节（SNM）或注射填充剂，括约肌修补术疗效有限。⑧ 未来研究展望：未来研究应聚焦于明确DD在痔疮和肛裂发病中的潜在作用，开发更易获取的家庭式生物反馈疗法，并探索基于生物标志物的个体化精准治疗。
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An Evidence-Based Practical Review on Common Benign Anorectal Disorders: Hemorrhoids, Anal Fissure, Dyssynergic Defecation, and Fecal Incontinence
2025-11-14 , doi: 10.1053/j.gastro.2025.07.031
水凝胶如何成为肠道菌群体外研究的新利器？（综述）Microbiome——[12.7]
① 综述核心主旨：本综述深入探讨了水凝胶基实验模型如何通过复现胃肠道复杂的时空与生化环境，填补传统体外液体培养与体内真实环境间的巨大空白。② 肠道微环境模拟：水凝胶凭其独特的可调控性，能精确模拟肠道内的轴向与径向梯度（如pH、氧气和营养物质），并重现黏液层的流变学特性，为微生物提供高度仿生的三维栖息地。③ 基质材料选择：文章对比了海藻酸盐等生物衍生材料与聚乙二醇（PEG）等合成材料的特性，指出前者具备优异的生物相容性，而后者在机械强度与降解速率控制上更具优势。④ 模型构建分类：建立一套基于微生物定位的四类模型分类法，涵盖了凝胶界面培养（Type I）与内部封装培养（Type II），以及纯微生物培养（A）与宿主细胞共培养（B）的不同组合。⑤ 微生物生理重塑：水凝胶环境能显著改变微生物的代谢谱和基因表达（如促进生物膜形成和代谢途径转换），从而更真实地反映菌群在受限空间内的竞争、协作及空间自组织行为。⑥ 功能化与技术集成：通过结合3D打印、微流控技术及表面化学修饰，研究者可构建具有复杂空间层级结构的模型，实现对特定肠道区域微环境的高精度定制与动态监测。⑦ 未来挑战与展望：未来研究重点在于开发能模拟疾病状态（如炎症性肠病）及个体差异的特异性模型，以推动微生物生态学机制解析、药物筛选及个性化精准医疗的发展。
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Hydrogel-based experimental models of the gastrointestinal tract
2025-11-13 , doi: 10.1186/s40168-025-02208-5
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